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[추천논문] EGFR 돌연변이 폐암 항암제의 내성 극복 실마리 찾았다

연세암병원 폐암센터 조병철 교수팀

김성화 기자ksh2@healthi.kr 입력 : 2019-03-25 12:57  | 수정 : 2019-03-25 12:57

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그림=123RF

 

사진=연세의료원

[헬스앤라이프 김성화 기자] 연세암병원 폐암센터 조병철·홍민희·천유진 종양내과 교수팀이 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 돌연변이 폐암 환자가 겪는 항암제 내성을 극복할 실마리를 찾았다. 비소세포폐암 중에서 EGFR 돌연변이 환자의 비중은 서양인에서 약 10~15%지만 동양인은 35~50%에 이른다. EGFR 돌연변이 폐암은 초기에는 이레사, 타세바, 지오트립과 같은 1, 2세대 EGFR 돌연변이 억제제를 사용해 효과를 보지만 보통 1~2년 이내에 내성이 나타나면서 치료에 어려움을 겪는다.

 

내성은 EGFR의 20번 엑손(exon)에 발생하는 T790M이라는 돌연변이 때문이다. EGFR T790M 돌연변이 억제를 위한 많은 연구가 이뤄져 왔으나 현재까지 성공해 시판된 약은 아스트라제네카의 타그리소 뿐이었다. 연구팀은 제3세대 EGFR 돌연변이 억제제인 ‘레이저티닙’을 ▲단백질효소 ▲세포주▲환자유래세포주 ▲종양 및 환자유래 이종이식마우스 모델 등의 다양한 전임상 플랫폼을 통해 효과 및 이상반응을 연구했다.

 

연구 결과 세포주 모델에서 레이저티닙은 T790M 돌연변이 세포주의 성장을 선택적으로 매우 강력하게 억제했다. 마우스 모델 연구에서는 동등한 생물학적 농도에서 레이저티닙은 타그리소보다 훨씬 더 강력하게 암세포 사멸을 유도했다. 특히 뇌혈관 장벽을 지나 뇌전이 마우스 모델에 있어서도 타그리소 보다 우월한 효과를 보였다. 마우스 모델의 모낭 억제 연구에서도 타그리소 보다 모낭의 EGFR 억제를 적게 해 기존 EGFR 돌연변이 억제제의 부작용인 피부 부작용이 줄어들 것으로 예상된다.

 

지난해 제19회 세계폐암학회에서 발표된 레이저티닙 임상 1상 연구에서는 레이저티닙 240mg에서 객관적 반응률은 86%로 경쟁 약인 타그리소 70%보다 우월한 수치를 보였다.
 

병철 교수는 “이번에 발표된 전임상 데이터 및 1/2상 연구 결과를 통해 3상 임상을 성공적으로 완료하고 미국종양학회 가이드라인, 미국암네트워크 가이드라인, 유럽임상종양학회 가이드라인에 레이저티닙을 1차 치료제로 등재하는 것이 최종 목표”라고 밝혔다.

 

이번 연구는 유한-연세 폐암중개의학연구센터의 지원을 받아 진행됐으며 암 연구 국제학술지 < Clinical Cancer Research(IF 10.199)> 1월호에 게재됐다.

 

 

YH25448, an irreversible EGFR-TKI with Potent Intracranial Activity in EGFR mutant non-small-cell lung cancer

 

Jiyeon Yun, Min Hee Hong, Seok-Young Kim, Chae Won Park, So-Young Kim, Mi Ran Yun, Han Na Kang, Kyoung Ho Pyo, Sung Sook Lee, Jong Sung Koh, Ho-Juhn Song, Dong Kyun Kim, Young-Sung Lee, Se-Woong Oh, Soongyu Choi, Hye Ryun Kim and Byoung Chul Cho

 

•Purpose    Given that osimertinib is the only approved third-generation EGFR-TKI against EGFR activating and resistant T790M mutated NSCLC, additional mutant-selective inhibitors with a higher efficacy, especially for brain metastases, with favorable toxicity profile are still needed. In this study, we investigated the antitumor efficacy of YH25448, an oral, mutant-selective, irreversible third-generation EGFR-TKI in preclinical models.

 

•Experimental Design    Antitumor activity of YH25448 was investigated in vitro using mutant EGFR-expressing Ba/F3 cells and various lung cancer cell lines. In vivo antitumor efficacy, ability to penetrate the blood-brain barrier (BBB), and skin toxicity of YH25448 were examined and compared with those of osimertinib using cell lines- and PDX model.

 

•Results     Compared to osimertinib, YH25448 showed a higher selectivity and potency in kinase assay and  mutant EGFR-expressing Ba/F3 cells. In various cell line models harboring EGFR activating and T790M mutation, YH25448 effectively inhibited EGFR downstream signaling pathways, leading to cellular apoptosis. When compared in vivo at equimolar concentrations, YH25448 produced significantly better tumor regression than osimertinib. Importantly, YH25448 induced profound tumor regression in brain metastasis model with excellent brain/plasma and tumor/brain area under the concentration-time curve value.  YH25448 rarely suppressed the levels of p-EGFR in hair follicles, leading to less keratosis than osimertinib in animal model. The potent systemic and intracranial activity of YH25448 has been shown in an ongoing phase I/II clinical trial for advanced EGFR T790M mutated NSCLC (NCT03046992).

 

•Conclusions   Our findings suggest that YH25448 is a promising third-generation EGFR inhibitor, which may be more effective and better tolerated than the currently approved osimertinib.

 

 


ksh2@healthi.kr

 

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