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[헬라약국] 암환자 삶의 질 개선 ‘골격계 합병증’ 치료제…암젠코리아 엑스지바 VS 한국산도스 졸레드론산

김세영 기자ksy1236@healthi.kr 입력 : 2019-04-17 10:29  | 수정 : 2019-04-17 10:29

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사진=123RF

 

[헬스앤라이프 김세영 기자] 뼈는 진행성 고형암에서 가장 흔하게 전이가 발생하는 신체기관 중 하나로 고형암이 뼈로 전이된 환자는 ‘골격계 합병증(SRE·Skeletal-Related Events)’ 발생 위험이 높아진다. 골격계 합병증의 종류에는 뼈 수술이나 방사선 치료가 필요한 경우 외에도 늑골, 척추, 골반, 대퇴골 등에 골 파괴가 발생하는 ‘병리학적 골절’과 척추 골전이로 인한 마비 증상 등 환자에게 치명적인 ‘척수압박’ 등이 있다. 특히 유방암과 전립선암 환자의 경우 약 65~75%에서 골전이가 일어나는 것으로 알려져 있다.

 

폐암의 경우 약 30~40% 정도 골전이가 발생한다. 암세포가 뼈로 전이되면 골격계 합병증 발생 위험이 높아지는데 골전이를 동반한 유방암, 전립선암 환자는 평균적으로 골전이 진단 1년 이내에 골격계 합병증을 경험한다.

 

골전이 암 환자를 대상으로 한 정맥투여 비스포스포네이트 임상의 위약군 데이터에 따르면 암종별 골격계 합병증 발생까지의 기간(중앙값)은 유방암이 7개월, 전립선암이 10.5개월, 폐 및 기타 고형암이 5.1개월이었다. 골전이가 진단된 유방암, 전립선암 환자의 절반 이상은 골격계 합병증을 겪는데 유방암과 전립선암 각각 62.6%, 51.7%에서 합병증이 발생한다.

 

골격계 합병증은 한 번 발생하면 다발성으로 나타난다. 또 전신의 약해진 뼈 때문에 골격계 합병증을 한 번 경험한 환자는 작은 충격에도 반복적으로 발생할 수 있다. 전이성 유방암 환자의 경우 연간 평균 2~4회 정도 골격계 합병증이 나타난다. 골격계 합병증은 암 환자에게 극심한 통증을 유발하며 심한 경우 운동신경 및 자율신경 마비로 진행돼 사망 위험률을 높인다. 골전이와 골격계 합병증으로 인해 일상에서 신체활동의 제한을 받아 우울감과 불안감을 겪기도 한다.

 

암젠코리아 의학부 이상진 상무는 “최근 여러 제제와 치료모델이 나와 전이성 암 환자들의 생존 기간이 계속 늘고 있다. 하지만 전이성 암 환자의 경우 우리 눈에 보이지 않는 어딘가에 암세포가 또 자라날 가능성이 높다. 적어도 암의 성장을 줄이거나 늦추는 방편이 필요하다”면서 “환자의 생존기간을 늘리는 것만큼 늘어난 생존기간 동안 환자가 ‘어떻게 살 것인가’도 고민해야 한다. 통증이나 골격계 합병증으로 고통받는 상황을 조절해주는 것은 매우 중요하다”고 말했다.

 

 

한국산도스의 졸레드론산
사진=한국산도스

 

 

17년간 유일한 치료제 ‘졸레드론산’ 대웅과 재도약
 

지금껏 골전이로 인한 골격계 합병증의 발생을 줄이거나 발생 시기를 늦추기 위해 일반적으로 비스포스포네이트(이하 BP) 제제로 치료가 진행됐다. 지난 17년간 치료제는 ‘졸레드론산’뿐이었다. BP의 사용은 고형암 중에서도 유방암, 전립선암, 폐암의 골전이에서 골격계 합병증을 감소시키는 효과가 입증됐다. 특히 유방암에서는 BP 치료가 골격계 합병증을 줄이거나 늦추고 환자의 통증을 감소시켜 진통제 사용을 낮추며 삶의 질을 향상시킬 수 있다고 보고됐다. 

 

지난 2017년 10월 대웅제약은 노바티스와 한국산도스로부터 산도스의 골다공증 치료제 ‘졸레드론산 주 5mg/100ml’의 국내 판권 및 허가권을 인수했다. 졸레드론산은 대웅제약이2014년부터 국내 독점 판매한 제품으로 2016년 IMS 헬스데이터 기준 매출 81억원을 기록하기도 했다. 졸레드론산은 대표적인 BP 계열의 골다공증 치료 주사제로 1년에 1회 투약한다. 폐경 후 여성의 골다공증 치료 및 예방, 남성의 골다공증 치료, 저충격 고관절 골절 후 새
로운 골절예방 등 BP 제제 중 가장 많은 적응증을 가지고 있어 골격계 합병증에도 널리 쓰였다.

 

하지만 국내에선 출시 당시 별다른 호응을 얻지 못했다. 낮은 매출로 인해 주인과 간판이 자주 바뀌는 수난을 겪었다. 007년 노바티스가 먼저 출시했지만 2013년 노바티스의 제네릭 계열사인 산도스에 양도됐다. 제품명도 ‘아클라스타’에서 ‘산도스졸레드론산’으로 바뀌었다. 하지만 대웅제약이 2014년 판매를 맡으면서 점차 이름을 알리기 시작했고 종합병원에서 처방이 급속도로 늘었다.

 

한편 미국종합암네트워크(NCCN)를 비롯해 미국비뇨기과학회(AUA), 유럽종양학회(ESMO), 유럽종양내과학회(ESO-ESMO) 등 주요 글로벌 기관에서 발간하는 진료 가이드라인은 유방암·전립선암 환자의 골전이 진단 즉시 BP 제제 또는 ‘엑스지바(성분명 데노수맙)’를 통한 골격계 합병증 치료를 시작하도록 권고하고 있다.

 

 

‘저조한 치료율’ 맞선 지원군 등장

 

문제는 골격계 합병증으로 국내에서 치료를 받은 골전이 암 환자가 약 10%에 불과하다는 점이다. 국내에서 진행된 연구에 따르면 골전이 암 환자 중 약 10.8%만이 BP 치료를 받은 것으로 확인됐다. 암 종별 분석에서도 유방암 20.6%, 전립선암 23.7%로 치료가 저조해 골격계 합병증 예방이 제대로 이뤄지지 않고 있었다. BP 제제는 환자의 신기능에 따라 용량 조절이 필요하며 정맥주사라는 점때문에 투약 편의성에서 한계를 보였다.

 

이에 암젠코리아는 엑스지바를 새롭게 시장에 선보였다. 엑스지바는 골격계 합병증을 예방·치료하는 RANKL(Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand) 억제제로 유방암·전립선암 골전이 환자에서 졸레드론산 대비 임상적 유용성을 입증한 새로운 치료제다. 뼈를 파괴하는 물질인 RANKL을 표적으로 하는 순수 인간 단일클론항체로 고형암이 뼈로 전이된 환자의 골격계 합병증 발생 위험을 감소시키고 골거대세포종의 뼈 파괴 및 성장을 억제하는 유일한 표적치료제다.

 

암세포에서 분비하는 부갑상선호르몬 관련 단백질(PTHrP)은 RANKL의 생성을 자극하며 상향조절(upregulation)을 유도한다. RANKL은 파골세포를 활성화시켜 뼈를 분해하며 이로 인해 암세포 증식을 가속화하는 TGF-β 등 다양한 성장인자들이 활성화된다. 암세포의 증식은 다시 RANKL의 활성을 자극해 계속적인 골파괴의 악순환이 발생한다.

 

엑스지바는 이러한 RANKL을 표적으로 결합해 파골세포에 있는 RANK 수용체의 활성을 차단함으로써 파골세포의 형성·기능·생존을 억제해 골 흡수를 감소시키고 골 파괴에 이르는 악순환을 끊는다.

 

암젠의 엑스지바
사진=암젠

 

엑스지바, 낮은 신장 독성+다발골수종 적응증까지

 

엑스지바는 졸레드론산과 직접 비교한 3상 임상연구 3건의 통합분석에서 졸레드론산 대비 우월한 골격계 합병증 위험 감소 효과를 보인 동시에 전반적으로 우수한 안전성 프로파일을 확보했다. 엑스지바 군의 첫 번째 골격계 합병증 발생까지의 기간은 27.7개월로 졸레드론산 군의 19.5개월보다 8.2개월 지연됐다. 유방암과 전립선암 환자를 대상으로 진행된 3상에서도 엑스지바군은 졸레드론산 군 대비 첫 번째 골격계 합병증 발생위험을 18% 감소시켰다. 다발성 골격계 합병증 발생 위험도 유방암은 23%, 전립선암의 경우 18%로 줄였다.

 

낮은 신장 독성으로 지속적인 치료가 가능한 것도 장점이다. 엑스지바 군에서 치료에 기인한 신장 독성 관련 이상반응 발생 위험은 10%로 졸레드론산 군 17%보다 우수했다. 암젠코리아 의학부 이상진 상무는 “데노수맙은 신장애를 동반한 환자에게서 용량 조절이 필요치 않다”면서 “대부분 약은 마지막 과정에서 신장을 통해 배설되지만 데노수맙은 단일클론항체로 일정 농도 이상 높아지면 우리 몸에 있는 세포로 인해 자연 분해된다”면서 “보통 약들이 신장애가 있을 때용량을 조절해야 하는 이유는 신장애가 있으면 약물농도가 높아져도 그만큼 배출을 못 해 신장에 부담을 주고 기능을 떨어뜨리기 때문”이라고 말했다.

 

엑스지바는 식품의약품안전처로부터 2014년 9월 고형암의 골격계 합병증과 2015년 8월 골거대세포종에 대한 허가를 차례로 받았으며 지난해 9월 1일자로 보건복지부 고시에 따라 건강보험 약제 급여 목록에 등재됐다. 가장 최근인 지난 2월에는 다발골수종의 골격계 합병증에 대한 새로운 적응증을 확대했다.

 

ksy1236@healthi.kr

 

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