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[추천논문] 가장 강력한 항바이러스제에 대한 내성 B형 간염바이러스 세계 최초 규명

서울대학교병원 이정훈 교수팀(건국대 김균환·박은숙)

송보미 기자bmb@healthi.kr 입력 : 2019-05-03 19:35  | 수정 : 2019-05-03 19:35

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자료=Journal of Hepatology, 서울대병원

 

[헬스앤라이프 송보미 기자] 현존하는 최강 B형 간염바이러스 치료제 테노포비어(Tenofovir)를 무력화시키는 내성 돌연변이 바이러스가 발견됐다. 서울대학교병원 소화기내과 이정훈 교수팀(건국대 의학전문대학원 김균환·박은숙 교수)은 테노포비어에 대한 내성 바이러스를 환자로부터 분리해 약제 내성 원리를 최근 규명했다.

 

사진=서울대병원 

테노포비어는 현재까지 가장 많이 쓰이면서 가장 강력한 만성 B형 간염치료제 중 하나이다. 특히 다른 항바이러스제와는 달리 약제의 내성 돌연변이가 없다고 알려져 있었다. 연구팀은 테노포비어 내성을 갖는 돌연변이 B형 간염바이러스를 환자로부터 발견해 그 특성과 내성 원인을 확인했다.

 

연구팀은 테노포비어 치료를 받은 만성 B형 간염 환자 중 바이러스 돌파가 확인된 2명의 환자 혈청에서 바이러스를 분리해 중합효소(polymerase)의 RT(reverse transcriptase)부위 돌연변이 프로파일을 분석한 결과 약제내성에 연관된 공통적인 부위로 rtS106C [C], rtH126Y [Y], rtD134E [E], and rtL269I[I]를 발견했다. RT 부위의 돌연변이 클론을 제작해 rtS106C [C],
rtH126Y [Y], rtD134E [E]가 약제 내성과 관련된 새로운 돌연변이임을 밝혔다.

 

또한 테노포비어 약제 감수성 분석을 이용해 CYEI 돌연변이가 약제 감수성을 약 15배 이상 감소시킴으로써 바이러스 돌파가 일어남을 입증했다. 연구팀은 향후 만성 B형 간염의 새로운 항바이러스제 개발이 긴급히 필요하다는 점을 제시한 데 이번 연구의 의의를 두고 있다.

 

서울대병원 소화기내과 이정훈 교수는 “모든 B형 간염바이러스 약제는 내성 돌연변이가 발생할 수 있으며 테노포비어도 예외일 수 없음을 확인했다. 따라서 무분별한 항바이러스제 치료는 삼가야 할 것”이라며 “다만 적절한 항바이러스제는 간경화와 간암 발생을 줄일 수 있는 강력한 무기이며 내성 돌연변이 발생 빈도가 크지 않아 불필요한 두려움은 금물”이라고 강조했다.

 

이 연구는 간 분야 최고의 국제학술지 < Journal of Hepatology > 지난 2월 20일자에 게재됐으며 서울대학교병원 집중연구비와 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업의 지원으로 수행됐다.

 

 

 

Identification of a quadruple mutation that confers tenofovir resistance in chronic hepatitis B patients


Eun-Sook Park, Ah Ram Lee, Doo Hyun Kim, Jeong-Hoon Lee, Jung-Hwan Yoon, Fabien Zoulim, Kyun-Hwan Kim and Others.

 

 

·Background & Aims    :   Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) is one the most potent nucleot(s)ide analogues for treating chronic hepatitis B virus (HBV) infection. Phenotypic resistance caused by genotypic resistance to TDF has not been reported. This study aimed to characterize HBV mutations that confer tenofovir resistance.

 

·Methods   :   Two patients with viral breakthrough during treatment with TDF-containing regimens were prospectively enrolled. The gene encoding HBV reverse transcriptase was sequenced. Eleven HBV clones harboring a series of mutations in the reverse transcriptase gene were constructed by site directed mutagenesis. Drug susceptibility of each clone was determined by Southern blot analysis and real-time PCR. The relative frequency of mutants was evaluated by ultra-deep sequencing and clonal analysis.

 


·Results      :    Five mutations (rtS106C [C], rtH126Y [Y], rtD134E [E], rtM204I/V, and rtL269I [I]) were commonly found in viral isolates from 2 patients. The novel mutations C, Y, and E were associated with drug resistance. In assays for drug susceptibility, the IC50 value for wild-type HBV was 3.8 ± 0.6 lM, whereas the IC50 values for CYE and CYEI mutants were 14.1 ± 1.8 and 58.1 ± 0.9 lM, respectively. The IC90 value for wild-type HBV was 30 ± 0.5 lM, whereas the IC90 values for CYE and CYEI mutants were 185 ± 0.5 and 790 ± 0.2 lM, respectively. Both tenofovir-resistant mutants and wild-type HBV had similar susceptibility to the capsid assembly modulator NVR 3–778 (IC50 <0.4 lM vs. IC50 = 0.4 lM, respectively).

 


·Conclusions     :    Our study reveals that the quadruple (CYEI) mutation increases the amount of tenofovir required to inhibit HBV by 15.3-fold in IC50 and 26.3-fold in IC90. These results demonstrate that tenofovir-resistant HBV mutants can emerge, although the genetic barrier is high. 

 


·Lay summary      :      Tenofovir is the most potent nucleotide analogue for the treatment of chronic hepatitis B virus infection and there has been no hepatitis B virus mutation that confers >10-fold resistance to tenofovir up to 8 years. Herein, we identified, for the first time, a quadruple mutation that conferred 15.3-fold (IC50) and 26.3-fold (IC90) resistance to tenofovir in 2 patients who experienced viral breakthrough during tenofovir treatment.


bmb@healthi.kr

 

 

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