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[연구] "미분화갑상선암 차세대 신약후보물질 찾았다"

김성화 기자ksh2@healthi.kr 입력 : 2019-05-13 17:12  | 수정 : 2019-05-13 17:12

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미분화갑상선암 치료후보물질과 ERRγ 표적 단백질의 결합을 구조분석을 통해서 밝혔으며 미분화갑상선암의 방사성요오드 섭취가 복원되는 것을 양전자단층촬영/전산화단층촬영(PET/CT)으로 확인했다.
자료=한국보건산업진흥원

 

[헬스앤라이프 김성화 기자] 환자를 단시간에 사망에 이르게 하는 미분화갑상선암을 치료할 수 있는 차세대 신약후보물질이 국내 연구진에 의해 개발했다.

 

13일 한국보건산업진흥원(원장 이영찬)에 따르면 경북대학교병원 선도형특성화연구사업 연구팀이 대구경북첨단의료산업진흥재단의 공동연구를 통해 난치성 미분화갑상선암 치료의 표적 단백질인 ERRγ(Estrogen-related Receptor Gamma) 활성을 조절하는 경구용 치료후보물질을 개발하고 효과를 세계적으로 입증했다.

 

미분화갑상선암은 발병 후 빠른 속도로 진행해 3~5개월 이내에 사망에 이르게 하는 치명적인 암이다. 치료과정 중에도 급격하게 병이 진행돼 치료가 어렵다.

 

일반적인 갑상선암은 주로 수술, 방사능 치료, 화학적 항암제로 치료하는 데 반해 미분화갑상선암의 경우에는 방사성옥소 치료, 일반 항암제를 통한 화학적 치료 모두 큰 효과가 없는 것으로 알려져 있다.

 

연구팀은 전임상연구를 통해 표적 단백질인 ERRγ의 활성을 선택적으로 조절하는 미분화갑상선암 치료후보물질을 개발했고 후보물질의 작용 기전을 실험을 통해 규명했다.

 

또한 연구팀은 치료후보물질을 투여할 경우, 실험동물 체내의 ERRγ 단백질 활성이 조절돼 결과적으로 미분화갑상선암의 재분화를 유도하고 방사성옥소 섭취기능을 복원시켜주는 효과를 확인했다. 이러한 치료효과를 보이는 약물의 작용기전은 후보물질과 표적단백질과의 결합구조를 X-ray 결정화법을 이용해 규명했다.

 

해당 연구결과는 방사성옥소 섭취기능을 복원해 수술로 제거할 수 없는 미세한 전이 병변까지 제거하는 방사성요오드치료를 가능케 한다는 점에서 중요한 결과라고 할 수 있다. 희귀난치성 질환인 미분화갑상선암 치료제는 임상 현장에서 지속적인 개발 요구가 되고 있는 만큼 개발 시 빠른 시장 진입이 가능할 것으로 예상된다.

 

이번 후보물질은 2017년 범부처신약개발사업단의 지원을 받아 수행한 과제의 일환으로 후보물질 최종검증을 최근 성공적으로 마쳤으며 현재 비임상시험을 추진 중이다.

 

선도형특성화 연구사업단에서는 개발된 후보물질을 글로벌 수준으로 도약시키기 위해 신속심사제도(fast-track)를 통한 임상시험을 계획하고 있으며 향후 다국적 제약사와 라이센싱과 공동연구를 추진해 시장선점과 가시적 성과창출을 위해 노력할 예정이다.

 

이번 연구는 보건복지부 선도형 당뇨병과 대사성질환 연구사업단(HI16C1501)의 지원으로 수행됐으며, 미국암학회(AACR)에서 발간하는 임상 암연구분야의 세계적 권위 학술지인 < Clinical Cancer Research > 저널 온라인판에 지난달 22일 게재됐다.

 

(왼쪽부터) 조성진 DGMIF 신약개발지원센터 박사, 이인규 경북대학교병원 DRMC센터 교수, 전용현 DGMIF 실험동물센터 박사
자료=한국보건산업진흥원

 

*** 아래는 논문 원문 일부 발췌본 (Downloaded from Clinical Cancer Research)

 

A novel orally active inverse agonist of estrogen-related receptor gamma (ERRγ), DN200434, a booster of NIS in anaplastic thyroid cancer

 

Thoudam Debraj Singh, Jaeyoung Song, Jina Kim, JUNGWOOK CHIN, Hyun Dong Ji, Jae-Eon Lee, Sang Bong Lee, Heeseok Yoon, Ji Hoon Yu, Sang Kyoon Kim, Ghil Suk Yoon, Hayoung Hwang, Ho Won Lee, Ji Min Oh, Sang-Woo Lee, Jaetae Lee, Hueng-Sik Choi, Soon-Young Na, Won-Il Choi, Young Joo Park, Young Shin Song, Young A Kim, In-Kyu Lee, Sung Jin Cho and Yong Hyun Jeon

 

Abstract

 

Purpose: New strategies to restore sodium iodide symporter (NIS) expression and function in radioiodine therapy-refractive anaplastic thyroid cancers (ATCs) are urgently required. Recently, we reported the regulatory role of estrogen-related receptor gamma (ERRγ) in ATC cell NIS function. Herein, we identified DN200434 as a highly potent (functional IC50 = 0.006 μM), selective, and orally available ERRγ inverse agonist for NIS enhancement in ATC. Experimental Design: We sought to identify better ERRγ-targeting ligands and explored the crystal structure of ERRγ in complex with DN200434. After treating ATC cells with DN200434, the change in iodide-handling gene expression as well as radioiodine avidity was examined. ATC tumor-bearing mice were orally administered with DN200434, followed by 124I-positron emission tomography/computed tomography (PET/CT). For radioiodine therapy, ATC tumor-bearing mice treated with DN200434 were administered 131I (beta ray-emitting therapeutic radioiodine) and then bioluminescent imaging was performed to monitor the therapeutic effects. Histological analysis was performed to evaluate ERRγ expression status in normal tissue and ATC tissue, respectively. Results: DN200434-ERRγ complex crystallographic studies revealed that DN200434 binds to key ERRγ binding pocket residues through four-way interactions. DN200434 effectively upregulated iodide-handling genes and restored radioiodine avidity in ATC tumor lesions, as confirmed by 124I-PET/CT. DN200434 enhanced ATC tumor radioiodine therapy susceptibility, markedly inhibiting tumor growth. Histological findings of patients with ATC showed higher ERRγ expression in tumors than in normal tissue, supporting ERRγ as a therapeutic target for ATC. Conclusions: DN200434 shows potential clinical applicability for diagnosis and treatment of ATC or other poorly differentiated thyroid cancers.


Article info

Received September 13, 2018

Revision received February 7, 2019

Accepted April 12, 2019

 

※ 출처  Clinical Cancer Research

 

ksh2@healthi.kr

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