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[연구] 선천성 유전 질환, CMA검사 판별 임상 유용성 입증

대한진단검사의학회 영문학술지 <Annals Laboratory Medicine> 게재

송보미 기자 입력 : 2019-05-14 13:51  | 수정 : 2019-05-14 13:51

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[헬스앤라이프 송보미 기자] 발달장애, 자폐, 선천성 기형 등 선천성 유전질환을 진단하는 최신기법인 '염색체 마이크로어레이 검사 (Chromosomal microarray analysis, CMA)'에 대한 국내 최대 규모 연구 결과 임상 유용성이 입증됐다. 

 

가톨릭대학교 서울성모병원 유전진단검사센터는 마이크로어레이 검사가 선천성 질환의 진료에 유용하다는 연구결과를 최근 발표했다. 염색체 마이크로어레이 검사는 기존 일반 핵형검사로 발견하지 못하는 유전질환을 진단할 수 있는 최신 기법이다. 현재 국내에서는 대상 환자에 대한 일차적 검사로 일반염색체검사인 핵형검사만을 시행하고 있다. 

 

가톨릭서울성모병원 유전진단검사센터장 김명신 교수.
사진=가톨릭서울성모병원.

센터는 가톨릭대학교 서울성모병원 재활의학과 박주현 교수, 소아청소년과 성인경 교수팀과 함께 서울성모병원, 여의도성모병원, 인천성모병원, 성빈센트병원, 대전성모병원 등에서 발달장애, 특발성 지적장애, 자폐, 다발성 선천성 기형으로 내원한 712명에 대한 일반 핵형검사와 염색체 마이크로어레이 검사를 시행했다. 여기엔 환자 가족 95명도 포함됐다. 환자의 77%(472명)는 5세 이하였고, 그 중 남아가 60.3% 였다.

 

분석 결과 염색체 마이크로어레이 검사를 받은 환자 중 19.8%(122명)에서 질병 관련 유전자 이상이 발견돼 일반 핵형검사만 단독으로 시행할 경우의 검출률인 6.2%에 비해 3배 높은 진단 검출률을 보였다. 

 

검사에서 환아 중 10.5%(65명)가 질병원인 유전자 이상이, 9.2%(57명)는 질병과 연관성이 높을 것으로 생각되는 유전자 이상이 확인됐다. 그 외 8.3%(51명)는 아직까지 임상적 의미가 확실하게 알려지지 않은 미분류변이(Variants of unknown significance)가 발견됐다. 이들 중엔 16번 염색체 단완 근위부의 미세 결실(16p11.2 microdeletion)이 35명의 환자에서 검출돼 가장 많았고 프래더윌리증후군(Prader-Willi Syndrom), 15번 염색체 장완 중복(15q11-q13) 순으로 발견케이스가 많았다. 

 

검사를 의뢰한 소아청소년과, 재활의학과 주치의에게 염색체 마이크로어레이 검사 결과가 환자의 진단과 치료에 어떻게 적용되었는지를 확인하고자 39개 문항으로 설문조사를 시행했다. 그 결과 ▲다른 임상과에 협진 의뢰 86.0% ▲추가적 영상 검사 83.3% ▲지속적 추적 검사 75.0% ▲약물 처방 67.3% 등 염색체 마이크로어레이 검사 결과가 임상진료에 영향을 줬다고 평가했다.  

 

유전진단검사센터장 김명신 교수는 “이번 대규모 임상 연구결과로 염색체 마이크로어레이 검사가 일반 핵형검사 보다 높은 진단 검출율을 보였고, 임상적 의의도 규명되었다. 일차적 검사로 (염색체 마이크로어레이 검사가)확대 시행된다면 향후 유전질환의 진료에 도움이 될 것”이라고 설명했다. 

 

이번 연구결과는 'Chromosomal Microarray Analysis as a First-Tier Clinical Diagnostic Test in Patients With Developmental Delay/Intellectual Disability, Autism Spectrum Disorders, and Multiple Congenital Anomalies: A Prospective Multicenter Study in Korea'란 제목으로 대한진단검사의학회 영문학술지 < Annals Laboratory Medicine >에 게재됐다.

 

 

*** 아래는 논문 원문 일부 발췌본 (Downloaded from Annals Laboratory Medicine)

 

 

Chromosomal Microarray Analysis as a First-Tier Clinical Diagnostic Test in Patients With Developmental Delay/Intellectual Disability, Autism Spectrum Disorders, and Multiple Congenital Anomalies: A Prospective Multicenter Study in Korea

 

Woori Jang, M.D.1,2, Yonggoo Kim, M.D.1,2, Eunhee Han, M.D.1,2, Joonhong Park, M.D.1,2, Hyojin Chae, M.D.1,2,Ahlm Kwon, M.T.2, Hayoung Choi, M.T.2, Jiyeon Kim, M.T.2, Jung-Ok Son, M.T.2, Sang-Jee Lee, M.D.3, Bo Young Hong, M.D.4,Dae-Hyun Jang, M.D.5, Ji Yoon Han, M.D.6, Jung Hyun Lee, M.D.7, So Young Kim, M.D.8, In Goo Lee, M.D.6,In Kyung Sung, M.D.6, Yeonsook Moon, M.D.9, Myungshin Kim , M.D.1,2, and Joo Hyun Park, M.D.10

 

 

Background:

 

To validate the clinical application of chromosomal microarray analysis (CMA) as a first-tier clinical diagnostic test and to determine the impact of CMA results on patient clinical management, we conducted a multicenter prospective study in Korean patients diagnosed as having developmental delay/intellectual disability (DD/ID), autism spectrum disorders (ASD), and multiple congenital anomalies (MCA).

 

Methods:

 

We performed both CMA and G-banding cytogenetics as the first-tier tests in 617 patients. To determine whether the CMA results directly influenced treatment recommendations, the referring clinicians were asked to complete a 39-item questionnaire for each patient separately after receiving the CMA results.

 

Results:

 

A total of 122 patients (19.8%) had abnormal CMA results, with either pathogenic variants (N=65) or variants of possible significance (VPS, N=57). Thirty-five wellknown diseases were detected: 16p11.2 microdeletion syndrome was the most common, followed by Prader–Willi syndrome, 15q11-q13 duplication, Down syndrome, and Duchenne muscular dystrophy. Variants of unknown significance (VUS) were discovered in 51 patients (8.3%). VUS of genes putatively associated with developmental disorders were found in five patients: IMMP2L deletion, PTCH1 duplication, and ATRNL1 deletion. CMA results influenced clinical management, such as imaging studies, specialist referral, and laboratory testing in 71.4% of patients overall, and in 86.0%, 83.3%, 75.0%, and 67.3%
of patients with VPS, pathogenic variants, VUS, and benign variants, respectively.

 

Conclusions:

 

Clinical application of CMA as a first-tier test improves diagnostic yields and the quality of clinical management in patients with DD/ID, ASD, and MCA.

 

Article Infor.

Received: May 27, 2018
Revision received: August 6, 2018
Accepted: November 7, 2018

 

Fig. 1. Evaluation of clinical features in patients with DD/ID, ASD, and MCA. Significant differences in the frequencies of ID, dysmorphic features, and hypotonia were found among the three groups (P =0.029, P <0.001, and P =0.006, respectively).*P <0.05; **P <0.001.Abbreviations: DD, developmental delay; ID, intellectual disability; ASD, autism spectrum disorders; MCA, multiple congenital anomalies; VUS, variants of unknown significance.


bmb@healthi.kr

 

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