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[연구] GIST, 피부치료약물 ‘B형 간염치료제’로 신약 재창출

시클로피록스로 바이러스 생성 억제 ‘네이처 커뮤니케이션즈’ 16일자 게재

김세영 기자ksy1236@healthi.kr 입력 : 2019-05-17 19:07  | 수정 : 2019-05-17 19:07

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왼쪽부터 박성규 GIST 교수, 진미선 교수, 조유리 차의대 교수, 강정아 GIST 박사
사진=광주과학기술원

 

[헬스앤라이프 김세영 기자] 광주과학기술원(GIST·총장 김기선) 생명과학부 박성규 교수 연구팀은 차의과대학 연구팀과 공동으로 피부치료제로 사용되고 있는 약물을 활용한 신개념 B형 간염바이러스 치료제 개발해 B형 간염바이러스 완치 가능성에 대한 희망을 열었다.

 

17일 GIST에 따르면 박성규 교수팀과 진미선 교수, 차의과대학 조유리 교수는 공동연구를 통해 항진균제로 오랫동안 사용되던 시클로피록스(ciclopirox)가 B형 간염바이러스의 조립을 억제해 새로운 치료제로 사용될 수 있음을 입증했다. 시클로피록스는 합성 항진균제로 진균 감염 시 사용되는 피부치료제로 활용됐으며 2013년에는 미국 루트거대학에서 HIV 치료제로 가능성이 보고됐다. 최근에는 경구용 항암제로 임상 1상이 통과되기도 했다.

 

국내 B형 간염바이러스 보균자는 B형간염 예방접종 도입에 따라 꾸준히 감소하고 있지만 30대 이상 연령에서는 여전히 보균율이 전체 인구의 4%를 웃돌고 있다. 전체 환자 수는 300만 명에 이른다. 또 전세계 B형 간염바이러스 보균자 수는 2억 5000만 명에 이른다. B형 간염바이러스는 우리나라에서 간암의 대표적 원인으로 알려져 있으며 만성 B형 간염보유자의 경우 DNA 중합효소(Polymerase)를 억제하는 항바이러스제인 ‘라미뷰딘’ 등이 사용됐다. 하지만 중합효소의 돌연변이에 의한 내성 문제로 새로운 약물인 테노포비르(Tenofovir), 엔테카비르(Entecavir) 등이 개발돼 내성이 어느 정도 해결됐다.

 

그러나 B형 간염바이러스의 중합효소를 억제하는 방식만으로는 B형 간염바이러스의 완치를 기대하기 힘들다. 이에 B형 간염바이러스의 다양한 복제 단계를 억제하는 약물 등이 현재 전 세계적으로 개발되고 있으며 특히 B형 간염바이러스의 조립을 억제하는 약제개발에 관심이 모아지고 있다.

 

B형 간염 바이러스 억제 효과 분석도
사진=광주 과학기술원

 

연구팀은 전임상연구를 통해 시클로피록스가 B형 간염바이러스를 이루는 단백질 입자들의 조립을 억제하고 이로 인해 정상적인 B형 간염바이러스의 생성이 억제되는 것을 규명했다. B형 간염바이러스에 대한 치료제 개발을 위해 다양한 약물과 약물디자인을 탐색한 연구팀은 앞서 미국 식품의약국(FDA)에 약품으로 승인된 물질 1000여 종에서 B형 간염바이러스의 복제를 억제하는 약물 시클로피록스를 발굴했다.

 

GIST 생명과학부 진미선 교수는 시클로피록스가 이미 조립이 이뤄진 B형 간염바이러스 단백질 입자 내로 들어가 구조를 변성시키고 조립된 단백질 입자를 풀어줘 결과적으로 정상적인 B형 간염바이러스를 파괴함을 밝혔다. 비임상시험을 주도한 차의과대학 조유리 교수는 사람의 간세포로 대체된 ‘인간화된 간 실험쥐(기존 간세포 사멸되고, 사람 간세포가 이식된 모델)’에서도 경구투여된 시클로피록스가 B형 간염바이러스를 억제한다는 것을 확인했으며 비임상 독성시험 또한 활성농도대비 독성농도가 높아 안전성이 있음을 보였다.

 

GIST 박성규 교수는 “향후 개발된 치료제와 중합효소를 억제하는 기존 약물치료제를 병행한 후속 연구를 진행함으로써 B형 간염바이러스 치료를 위한 새로운 전략을 제시할 것”이라고 밝혔다.

 

이번 연구는 보건복지부 보건의료기술연구개발사업(감염병위기대응기술개발, 총괄책임자 김윤준 교수)의 지원으로 수행됐으며 'Ciclopirox inhibits Hepatitis B Virus secretion by blocking capsid assembly' 이란 제목으로 세계적 학술지인 <네이처 커뮤니케이션즈>에 지난 16일자로 논문이 게재됐다. 

 

아래는 논문 원문 일부 발췌본 (Downloaded Nature Communications)

 

 

Ciclopirox inhibits Hepatitis B Virus secretion by blocking capsid assembly

 

Jung-Ah Kang, Songwon Kim, Minji Park, Hyun-Jin Park, Jeong-Hyun Kim, Sanghyeok Park, Jeong-Ryul Hwang, Yong-Chul Kim, Yoon Jun Kim, Yuri Cho, Mi Sun Jin, Sung-Gyoo Park

 

 

Abstract

 

Chronic hepatitis B virus (HBV) infection can cause cirrhosis and hepatocellular carcinoma and is therefore a serious public health problem. Infected patients are currently treated with nucleoside/nucleotide analogs and interferon α, but this approach is not curative. Here, we screen 978 FDA-approved compounds for their ability to inhibit HBV replication in HBV-expressing HepG2.2.15 cells. We find that ciclopirox, a synthetic antifungal agent, strongly inhibits HBV replication in cells and in mice by blocking HBV capsid assembly. The crystal structure of the HBV core protein and ciclopirox complex reveals a unique binding mode at dimer-dimer interfaces. Ciclopirox synergizes with nucleoside/nucleotide analogs to prevent HBV replication in cells and in a humanized liver mouse model. Therefore, orally-administered ciclopirox may provide a novel opportunity to combat chronic HBV infection by blocking HBV capsid assembly.

 

자료=Nature Communications

 

※출처  Nature Communications


ksy1236@healthi.kr

 

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