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[연구] “확장성 심근병증의 발병원인 최초 규명”

국제학술지 <Nature>에 18일 게재

김성화 기자ksh2@healthi.kr 입력 : 2019-07-18 15:54  | 수정 : 2019-07-18 15:57

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정상인과 환자의 역분화줄기세포 유래 심근세포(control CMs) 비교
자료=과학기술정보통신부

 

[헬스앤라이프 김성화 기자] 환자로부터 생성된 역분화 줄기세포를 이용해 심장질환(확장성 심근병증)의 발병원인을 규명하고 치료제 개발의 새로운 표적이 제시됐다.

 

심근(심장근육)의 이상으로 인한 확장성 심근병증(Dilated Cardiomyo pathy, DCM)은 심실의 확장과 수축기능장애가 동반된 증후군으로 국내의 경우 10만명 당 1~2명의 높은 유병율을 보이나 그 질환의 정확한 원인은 알려지지 않았다.

 

18일 과학기술정보통신부(장관 유영민)에 따르면 성균관대학교 약학과 이재철 교수 연구팀은 확장성 심근병증 가족으로부터 역분화줄기세포(유도만능줄기세포, iPSC)를 얻고 이를 심근세포로 분화시켜 질환의 원인을 밝히고자 했다.

 

유전자 가위 기술로 특정 단백질 유전자의 변이를 정상으로 교정했을 때 분화된 심근세포의 핵막이 정상적으로 돌아오는 것을 관찰했으며 반대로 변이를 유발했을 때 핵막의 이상을 발견했다.

이재철 성균관대학교 약학과 교수
사진=성균관대학교

 

유전자 변이에 의한 핵막의 비정상적인 형태가 세포의 후성유전학적 변화를 일으키고 최종적으로 혈소판유래성장인자(PDGF) 란 특정 신호전달체계를 비정상적으로 활성화시킴을 확인했다.

 

이재철 교수는 “환자의 유전정보 등을 통해 질환을 예측할 수 있는 정밀의학(precision medicine) 시대를 맞아 이같은 예측체계를 실험적으로 검증할 수 있는 기술이 필요한 상황”이라며 “이번 연구는 환자 특이적인 역분화 줄기세포를 이용해 특정 질환을 실험실 수준(in vitro)에서 정밀하게 모형화 할 수 있음을 보여주는 사례로 정밀의학 시대에 역분화 줄기세포 및 유전자가위 기술을 통해 새로운 심장질환 치료제 개발 가능성을 보여준 것”이라고 밝혔다.

 

이번 연구는 과학기술정보통신부 집단연구지원(의과학선도연구센터, MRC) 및 개인기초연구(신진연구) 사업의 지원으로 수행됐으며 미국 스탠퍼드대와의 공동연구로 진행됐다. 연구 논문은 국제학술지 <네이처(Nature)>에 18일 게재됐다.

 

 

****** 아래는 논문 원본 일부 발췌본. (Downloaded from Nature)

 


Activation of PDGF pathway links LMNA mutation to dilated cardiomyopathy

 

Jaecheol Lee, Vittavat Termglinchan, Sebastian Diecke, Ilanit Itzhaki, Chi Keung Lam, Priyanka Garg, Edward Lau, Matthew Greenhaw, Timon Seeger, Haodi Wu, Joe Z. Zhang, Xingqi Chen, Isaac Perea Gil, Mohamed Ameen, Karim Sallam, June-Wha Rhee, Jared M. Churko, Rinkal Chaudhary, Tony Chour, Paul J. Wang, Michael P. Snyder, Howard Y. Chang, Ioannis Karakikes & Joseph C. Wu

 

Abstract

Lamin A/C (LMNA) is one of the most frequently mutated genes associated with dilated cardiomyopathy (DCM). DCM related to mutations in LMNA is a common inherited cardiomyopathy that is associated with systolic dysfunction and cardiac arrhythmias. Here we modelled the LMNA-related DCM in vitro using patient-specific induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs). Electrophysiological studies showed that the mutant iPSC-CMs displayed aberrant calcium homeostasis that led to arrhythmias at the single-cell level. Mechanistically, we show that the platelet-derived growth factor (PDGF) signalling pathway is activated in mutant iPSC-CMs compared to isogenic control iPSC-CMs. Conversely, pharmacological and molecular inhibition of the PDGF signalling pathway ameliorated the arrhythmic phenotypes of mutant iPSC-CMs in vitro. Taken together, our findings suggest that the activation of the PDGF pathway contributes to the pathogenesis of LMNA-related DCM and point to PDGF receptor-β (PDGFRB) as a potential therapeutic target.

 

Article Info

Received 13 July 2017

Accepted 19 June 2019

Published 17 July 2019

※ 출처: Nature


ksh2@healthi.kr

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