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[연구] 면역항암치료 내성 극복 실마리 발견

김성화 기자ksh2@healthi.kr 입력 : 2019-07-30 17:14  | 수정 : 2019-07-30 17:14

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스팅 작용제를 이용한 면역항암치료법
자료=과학기술정보통신부

 

[헬스앤라이프 김성화 기자] 우리 연구진이  암 내부의 비정상적인 혈관을 차단하는 단백질 스팅(Sting)의 역할을 규명하고 면역항암치료의 내성 극복을 위한 실마리를 제시했다.

 

과학기술정보통신부는 분당차병원 혈액종양내과 김찬·전홍재 교수·양한나 박사 연구팀이 이같은 연구성과를 냈다고 30일 밝혔다.

 

면역세포에 있는 스팅은 암세포에서 나온 DNA 조각을 탐지해 면역세포가 암세포를 공격하도록 준비시키는 센서 역할을 한다. 스팅을 활성화시키는 작용제(agonist)와 관련한 면역항암제 임상연구가 다국적 제약사를 중심으로 진행되고 있다. 하지만 70%의 환자는 내성을 갖고 있어 면역세포가 암세포를 인지하지 못하거나 무분별하게 생성된 암혈관이 면역세포가 종양 내로 침투하는 것을 방해해 문제가 됐다.

 

연구진은 기존에 잘 알려진 면역세포에서가 아니라 암혈관 세포에서의 스팅의 역할을 규명함으로써 이러한 내성을 극복할 수 있는 실마리를 찾아냈다.

 

연구진은 400여 명의 난치암 환자 암조직을 분석해 암혈관에서 스팅을 활성화시킬 경우 암 내부의 비정상적인 혈관이 차단돼 종양의 성장과 전이가 억제되는 것을 확인했다. 스팅 작용제가 해로운 암혈관을 억제하는 한편 면역반응에 이로운 혈관만을 남겨 면역세포가 암 내부로 잘 침투할 수 있도록 했다. 이는 스팅 작용제와 함께 암혈관신생억제제와의 병용사용 가능성을 제시한 것이다.

 

김찬 분당차병원 혈액종양내과 교수
사진=분당차병원

실제 면역항암제에 반응을 보이지 않던 내성암이 스팅 작용제, 암혈관신생억제제, 면역항암제를 삼중 병용하였을 때 약 60%에서 소실됐다. 또한 암혈관 내 스팅 단백질이 많을수록 더 좋은 예후를 가지는 등 암혈관에서의 스팅의 역할이 종양 내 면역반응과 밀접히 관련됨을 알아냈다.

 

김찬 교수는 “면역항암제의 효과를 증강시키고 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료전략을 확인한 것”이라며 “스팅 작용제를 이용한 면역항암치료는 신장암, 간암, 췌장암, 방광암과 같은 난치성 암 치료에 더욱 효과적인 치료법이 될 수 있을 것”이라고 설명했다.

 

이번 연구는 과학기술정보통신부 기초연구사업(신진연구) 및 바이오의료기술개발사업의 지원으로 수행됐으며 임상의학 분야 국제학술지 <저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(Journal of Clinical Investigation)> 7월 25일자로 게재됐다.

 

 

 

 

******아래는 논문 원본 일부 발췌본(Downloaded from Journal of Clinical Investigation)

 

STING activation reprograms tumor vasculatures and synergizes with VEGFR2 blockade

 

Hannah Yang, Won Suk Lee, So Jung Kong, Chang Gon Kim, Joo Hoon Kim, Sei Kyung Chang, Sewha Kim, Gwangil Kim, Hong Jae Chon, and Chan Kim

 

abstract

 

The stimulator of interferon genes (STING) signaling pathway is a critical link between innate and adaptive immunity, and induces anti-tumor immune responses. STING is expressed in vasculatures, but its role in tumor angiogenesis has not been elucidated. Here we investigated STING-induced tumor vascular remodeling and the potential of STING-based combination immunotherapy. Endothelial STING expression was correlated with enhanced T-cell infiltration and prolonged survival in human colon and breast cancer. Intratumoral STING activation with STING agonists (cGAMP or RR-CDA) normalized tumor vasculatures in implanted and spontaneous cancers, but not in STING-deficient mice. These were mediated by upregulation of type I/II interferon genes and vascular stabilizing genes (e.g., Angpt1, Pdgfrb, and Col4a). STING in non-hematopoietic cells is as important as STING in hematopoietic cells to induce a maximal therapeutic efficacy of exogenous STING agonist. Vascular normalizing effects of STING agonists were dependent on type I interferon signaling and CD8+ T cells. Notably, STING-based immunotherapy was maximally effective when combined with VEGFR2 blockade and/or immune checkpoint blockade (αPD-1 or αCTLA-4), leading to complete regression of immunotherapy-resistant tumors. Our data show that intratumoral STING activation can normalize tumor vasculature and the tumor microenvironment, providing a rationale for combining STING-based immunotherapy and anti-angiogenic therapy.

 

 

※ 출처  Journal of Clinical Investigation


ksh2@healthi.kr

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